Kimyo · Analitik va fizikaviy kimyo · 2-kurs

Kompyuter kimyosi va doking

Yangi dorini kolbada sintez qilishdan oldin kompyuterda qanday «sinab» ko‘rishadi?

Vaziyat

Toshkentdagi O‘zR FA Bioorganik kimyo institutida o‘simliklardan ajratilgan moddalar va ularning hosilalari dori sifatida o‘rganiladi. Yangi birikmani sintez qilishdan oldin kimyogar uni kompyuterda «quradi»: molekulani chizadi, 3D modelini oladi, energiyasini minimallaydi, tebranish spektrini hisoblaydi va ferment cho‘ntagiga «kiritib» ko‘radi. Bu ishlar Avogadro, HyperChem, Gaussian kabi dasturlarda bajariladi. Kompyuter tajribani qanchalik aniq bashorat qiladi, qaysi masalaga qaysi usul to‘g‘ri keladi va natijalarni nimaga ishonish mumkin?

Mavzu

Kimyoda kompyuter modellashtirish. O‘zR FA Bioorganik kimyo instituti kompyuter xonasi: yangi dori nomzodini laboratoriyaga yetkazishdan oldin kompyuterda «quriladi» — molekula chiziladi, 3D ga…

Asosiy tushunchalar

Kuch maydoni va optimallash
Kvant-kimyoviy hisob
Doking va QSAR

Formulalar

E = \sum k_{b} {(r - r_{0})}^{2} + \sum k_{θ} {(θ - θ_{0})}^{2} + \sum \frac{V_{n}}{2} (1 \pm \cos n φ) + \sum ε [{(\frac{r^{*}}{r})}^{12} - 2 {(\frac{r^{*}}{r})}^{6}] + \sum \frac{q_{i} q_{j}}{4 π ε_{0} ε_{r} r}

Kuch maydoni (molekulyar mexanika): bog‘lar, burchaklar, torsion, van-der-Vaals va elektrostatik hadlar.

𝐫_{k + 1} = 𝐫_{k} - s \nabla E

Geometriyani optimallash: eng tik tushish (qo‘shma gradientlar usulida yo‘nalish oldingi qadamni ham «eslab qoladi»).

\hat{H} Ψ = E Ψ, 𝐅 𝐂 = 𝐒 𝐂 𝜺

Shryodinger tenglamasi va Xartri–Fok–Rutan tenglamalari: orbitallar bazis funksiyalar yig‘indisi.

\tilde{ν} = \frac{1}{2 π c} \sqrt{\frac{k}{μ}}

Garmonik tebranish to‘lqin soni: kuch doimiysi $k$ va keltirilgan massa $μ$ (ko‘p atomli molekulada — Gesse matritsasining xos qiymatlari).

Δ G_{bog‘} = R T \ln K_{d}

Doking: bog‘lanish energiyasi va dissotsiatsiya doimiysi ( $K_{d}$ kichik — ligand kuchli bog‘lanadi), $T$ = 298 K.

Nazariya

Hisoblash kimyosi: nima hisoblanadi va qanday dasturlar

Kompyuter kimyosi tajribada o‘lchanadigan kattaliklarni nazariyadan hisoblaydi: bog‘ uzunliklari, valent va torsion burchaklar, konformerlar energiyasi, bog‘ energiyasi va bog‘ tartibi, hosil bo‘lish issiqligi, ionlanish potensiali (Kupmans teoremasi: $I \approx - ε_{HOMO}$ ), elektronga moyillik, energetik tirqich (HOMO–LUMO), dipol moment, spektrlar. Hisob natijasi doim tajriba bilan taqqoslanadi — bu sahnadagi jadvallarda «hisob» va «tajriba» ustunlari. Dasturlar ikki xil: grafik (ISIS Draw, ChemWin, ChemDraw) — formulani chizish, nomlash, 2D tasvir; hisoblash (Avogadro, HyperChem, Gaussian, ChemOffice/Chem3D) — 3D geometriya, energiya, spektr. Hisob dastlabki geometriyadan boshlanadi: 2D chizma 3D ga «ko‘tariladi» (VSEPR shablonlari, z-matritsa — bog‘ uzunligi, burchak va torsion bilan) va so‘ng optimallanadi.

Molekulyar mexanika (empirik usul) va optimallash

Molekula prujinalar bilan bog‘langan sharlar deb qaraladi: kuch maydoni — bog‘ cho‘zilishi, burchak egilishi, torsion, van-der-Vaals va elektrostatik hadlar yig‘indisi. Ularning parametrlari ( $k$ , $r_{0}$ , $θ_{0}$ , $V_{n}$ ) tajribadan (IQ kuch doimiylari, elektronografiya geometriyalari, konformerlar energiyasi) moslab topiladi — bu parametrlash. $r_{0}$ — ideal (kuchlanishsiz) uzunlik; optimallangan molekuladagi real uzunlik undan qo‘shni atomlar ta’sirida biroz farq qiladi. Geometriyani optimallash — energiya gradienti nolga teng nuqtani izlash: eng tik tushish usuli oddiy, lekin sekin («zigzag»), qo‘shma gradientlar va kvazi-Nyuton (BFGS) — tezroq. Optimallash faqat lokal minimumni topadi; global minimum uchun konformer qidiruvi kerak (sistematik skan yoki ko‘p tasodifiy boshlanish). Bu tajribadagi kuch maydoni etan to‘sig‘ini 12,0 kJ/mol, butanda gosh − anti = 3,8 kJ/mol beradigan qilib moslangan. Avogadro dasturida xuddi shunday: «Auto Optimize» (MMFF94, UFF kuch maydonlari).

Kvant-kimyoviy usullar: ab initio, bazislar, usul tanlash

Ab initio («boshidan») usullarda tajribaviy parametr yo‘q: Xartri–Fok usulida har bir elektron boshqalarning o‘rtacha maydonida harakatlanadi, orbitallar bazis funksiyalar (Gauss funksiyalari $e^{- α r^{2}}$ ) yig‘indisi sifatida qidiriladi. Bazis kattalashgan sari energiya variatsion prinsip bo‘yicha yuqoridan kamayib, chegaraga yaqinlashadi (sahnada: H atomi, n = 1…8). Lekin geliyda Xartri–Fok chegarasi ham aniq energiyadan 1,14 eV yuqori — bu elektron korrelyatsiyasi energiyasi; uni MP2, CCSD(T) va zichlik funksionali (DFT, masalan B3LYP) usullari hisobga oladi. Bazis tanlash qoidalari: minimal (STO-3G) — tez, sifat past; 6-31G* — qutblovchi d-funksiyalar bilan, ko‘p organik masalalar uchun; anionlar va vodorod bog‘lari uchun diffuz (+) funksiyalar; aniq energiyalar uchun cc-pVTZ. Hisob narxi tez o‘sadi: HF ~ $N^{4}$ , MP2 ~ $N^{5}$ , CCSD(T) ~ $N^{7}$ ( $N$ — bazis funksiyalar soni). Usul tanlash: minglab atom — molekulyar mexanika; yuzlab — yarim empirik yoki DFT; aniq termokimyo — CCSD(T). Gaussian — ab initio va DFT hisoblari uchun eng ko‘p ishlatiladigan dastur paketi (geometriya, chastotalar, YaMR, UB, termokimyo).

Yarim empirik usullar, zaryadlar va UB spektr

Yarim empirik usullar kvant mexanikasini soddalashtiradi va integrallarning bir qismini tajribadan olinadigan parametrlar bilan almashtiradi: eng oddiysi — Xyukkel π-elektron usuli ( $α$ va $β$ parametrlari), keyin kengaytirilgan Xyukkel, CNDO, MNDO, AM1, PM3, PM7 (HyperChem, MOPAC). Ular tez va energetik parametrlar (hosil bo‘lish issiqligi, ionlanish potensiali), zaryad taqsimoti, dipol, orbitallarni grafik tasvirlash imkonini beradi. Atomlardagi qisman zaryadlar usulga bog‘liq: Gasteiger (elektromanfiylik tenglashuvi), Myulliken, ESP-moslash; suv uchun Gasteiger zaryadlari dipolni 1,2 D, suyuq suv kuch maydonlari (TIP3P, SPC/E) esa 2,3–2,4 D beradi (tajriba, gaz — 1,85 D): kuch maydonini almashtirsangiz, zaryadlar va natijalar o‘zgaradi. UB spektr: Xyukkel bo‘yicha HOMO→LUMO o‘tish energiyasi $Δ E = (x_{HOMO} - x_{LUMO}) | β |$ ; $| β |$ butadiyen (217 nm) bo‘yicha moslanganda uzun polienlarda to‘lqin uzunligi oshirib yuboriladi — usul bog‘lar almashinuvini hisobga olmaydi (aniqroq — ZINDO, TD-DFT). Xyukkel π-orbitallari va aromatiklik — «Molekula: orbitallar, simmetriya» tajribasida.

Spektrlarni hisoblash va talqin qilish

IQ spektr: energiyaning ikkinchi hosilalari matritsasi (Gesse matritsasi) massaga bo‘linib diagonallashtiriladi — xos qiymatlardan normal tebranishlar chastotalari, xos vektorlardan atomlar harakati chiqadi; tebranishda dipol o‘zgarsa — IQ da faol (intensivlik $\propto {(\partial μ / \partial Q)}^{2}$ ), o‘zgarmasa — faqat kombinatsion (Raman) spektrda. Garmonik yaqinlashuv chastotalarni oshirib yuboradi, shuning uchun hisoblangan chastotalar masshtablanadi (HF uchun ≈ 0,9, B3LYP uchun ≈ 0,96) yoki kuch maydoni bevosita tajriba chastotalariga moslanadi (bu tajribada suv uchun shunday qilingan). UB — elektron o‘tishlar (TD-DFT, ZINDO), YaMR — kimyoviy siljishlar (GIAO usuli; ChemOffice ¹H va ¹³C siljishlarni inkrement — qo‘shiluvchanlik jadvallari bilan baholaydi), mass-spektr — parchalanish yo‘llari. Hisoblangan spektr tajriba spektrini talqin qilishga yordam beradi: qaysi chiziq qaysi tebranishga tegishli (batafsil — «Spektrlar: tuzilishni aniqlash» tajribasida).

Biologik faollik: QSAR, PASS, doking; model chegaralari

Struktura–faollik bog‘liqligi (SAR/QSAR): faollik molekula deskriptorlari (lgP, molekulyar massa, H-bog‘ donor/akseptorlari, elektron effektlar) orqali regressiya bilan bashorat qilinadi (Xansh tenglamasi); og‘iz orqali dorilar uchun Lipinski «beshlik qoidasi»: M ≤ 500, lgP ≤ 5, donorlar ≤ 5, akseptorlar ≤ 10. PASS (V. Poroykov va hamkasblari, Moskva) — molekulaning tuzilish fragmentlaridan Bayes usulida yuzlab faollik turlari ehtimolini beradi: Pa (faol) > Pi (nofaol) bo‘lsa, faollik ehtimoli bor, Pa > 0,7 — yuqori. Molekulyar doking — ligandni ferment cho‘ntagiga joylash: qidiruv (Monte-Karlo, genetik algoritm) + baholash funksiyasi (sterik moslik, H-bog‘lar, desolvatatsiya, entropiya); AutoDock Vina kabi dasturlar. Virtual skrining minglab birikmani shunday saralab, sintez uchun eng yaxshilarini tanlaydi. Model chegaralari: bu tajribadagi kuch maydoni o‘quv maqsadida soddalashtirilgan va bir necha molekulaga moslangan; ab initio hisob faqat s-Gauss funksiyalari bilan atomlar uchun; ferment cho‘ntagi — haqiqiy oqsil emas, sxematik model; doking energiyalari va $K_{d}$ — model qiymatlari, tajribaviy emas. Hisob natijasi — gipoteza, uni tajriba tasdiqlaydi.

Bilasizmi?

2013-yilda kimyo bo‘yicha Nobel mukofoti M. Karplus, M. Levitt va A. Uorshelga «murakkab kimyoviy sistemalarning ko‘p masshtabli modellarini yaratgani» uchun berilgan — ularda molekulyar mexanika va kvant kimyo birlashtirilgan.
1998-yilgi kimyo bo‘yicha Nobel mukofoti Valter Kon (zichlik funksionali nazariyasi) va Jon Popl (kvant kimyosining hisoblash usullari; u Gaussian dasturining asoschilaridan biri) o‘rtasida bo‘lingan.

Tajribada nima bor

Tajriba hayotiy vaziyatdan boshlanadi: natijani taxmin qilasiz, boshqaruvlarni o‘zgartirib tajriba o‘tkazasiz va xulosa chiqarasiz. Ichida topshiriqlar, nazariya, test va ekskursiya bor — kamera o‘zi harakatlanib, eng muhim joylarni tushuntiradi.

Shu bo‘limdagi boshqa tajribalar

Spektrlar: tuzilishni aniqlash — 2-kurs
Qotishmalar: holat diagrammalari — 2-kurs
Kimyoviy kinetika va Arrenius — 2-kurs
Kataliz va fermentlar — 2-kurs
Kolloidlar va adsorbsiya — 2-kurs