Химия · Органическая химия · 2 курс

Стереохимия и конформации

Две «зеркальные» молекулы с одинаковой формулой: почему одна лечит, а другая вредна?

Ситуация

В 1957 году в Западной Германии беременным женщинам стали продавать успокоительное средство от тошноты — талидомид. Через четыре года выяснилось, что оно вызвало у детей тяжёлые врождённые пороки: пострадали около 10 тысяч малышей. Молекула талидомида существует в двух формах, которые являются зеркальным отражением друг друга: формула, температура кипения, цвет одинаковы, а пространственное строение различается, как «правая» и «левая» рука. Сегодня многие лекарства на аптечных полках — эзомепразол, левофлоксацин, леводопа — состоят только из одной «руки». Как две молекулы из одинаковых атомов могут по-разному действовать в организме, как их различить и измерить?

Тема

Стереохимия и конформации. Аптечная полка: два «зеркальных» лекарства с одной формулой — одно лечит, другое вредно (трагедия талидомида); сахариметр сахарного завода; в лаборатории молекула…

Ключевые понятия

Хиральность и R/S
Конформации
Оптическая активность

Формулы

E (φ) = \frac{V_{3}}{2} (1 + \cos 3 φ), V_{3} (C_{2} H_{6}) \approx 12 кДж/моль

Энергия вращения вокруг связи C–C в этане: заслонённая конформация ( $φ = 0 °$ ) на 12 кДж/моль выше скошенной (заторможенной).

\frac{n_{экв}}{n_{акс}} = K = e^{Δ G^{\circ} / R T}

Отношение экваториального и аксиального конформеров заместителя в циклогексане; $Δ G^{\circ}$ — A-значение (CH₃: 7,3 кДж/моль → 95 % экваториальный).

2^{n}

Число стереоизомеров молекулы с $n$ хиральными центрами (меньше, если есть мезо-формы): у холестерина $2^{8} = 256$ .

α = {[α]}_{D}^{20} \cdot l \cdot c

Поляриметр: угол вращения $α$ (°), длина трубки $l$ (дм), концентрация $c$ (г/мл) или плотность жидкости.

e e = \frac{| n_{R} - n_{S} |}{n_{R} + n_{S}} \cdot 100 % = \frac{α_{изм}}{α_{чист}} \cdot 100 %

Энантиомерный избыток (оптическая чистота): у рацемата $e e = 0$ , у чистого энантиомера 100 %.

Теория

Конформации: свободное и несвободное внутреннее вращение

Части молекулы могут вращаться вокруг σ-связи; пространственные формы, возникающие при вращении, — конформации (поворотные изомеры). Их удобно рассматривать в проекции Ньюмена: смотрим вдоль связи C–C, передний атом — центр, задний — окружность. В этане заслонённая форма, где атомы H закрывают друг друга, на ≈ 12 кДж/моль выше скошенной (заторможенной): причина — отталкивание электронных пар связей C–H и гиперконъюгация. Барьер невелик: при 25 °C этан совершает ≈ $10^{10}$ вращений в секунду — вращение «свободное», но всё же с барьером («несвободное»). В бутане из-за групп CH₃ возможны четыре формы: анти (180°, самая устойчивая), гош (60°, +3,8 кДж/моль — группы CH₃ сближены), заслонённая CH₃/H (+16) и заслонённая CH₃/CH₃ (+19 кДж/моль). При 25 °C ≈ 69 % молекул бутана находятся в форме анти, ≈ 31 % — в форме гош. В макромолекулах это же внутреннее вращение определяет гибкость цепи: каждая связь может быть в транс- или гош-положении, поэтому среднее расстояние между концами цепи пропорционально не длине, а $\sqrt{N}$ ; «независимый» участок, включающий несколько связей, — статистический сегмент (сегмент Куна). Отношение барьеров (ΔE гош–анти) определяет термодинамическую гибкость цепи, а высота барьера вращения — кинетическую (подробнее — в эксперименте «Физика макромолекул»).

Циклогексан, декалин и стероиды

Циклогексан не плоский: в конформации кресла все углы ≈ 111° и все связи C–H скошены — напряжения нет (малые циклы и напряжение цикла — в эксперименте «Алканы и циклоалканы»). У каждого атома углерода есть одно аксиальное (параллельное оси кольца) и одно экваториальное (вдоль «экватора» кольца) положение. При инверсии кольца (через полукресло +45 → твист-ванну +23 → ванну +29 кДж/моль) все аксиальные положения становятся экваториальными, и наоборот; при 25 °C это происходит ~ $10^{5}$ раз в секунду. Аксиальный заместитель сталкивается с аксиальными атомами H при 3-м и 5-м атомах углерода (1,3-диаксиальное взаимодействие = два гош-бутановых взаимодействия, 2 × 3,8 кДж/моль), поэтому у метилциклогексана 95 % молекул экваториальные, у трет-бутилциклогексана — 99,97 %. В декалине два кресла сочленены общей связью: транс-декалин не может переворачиваться, цис-декалин переворачивается. Стероиды — скелет из четырёх колец (A, B, C — шестичленные, D — пятичленное): холестерин (зоостерин), фитостерины растений (β-ситостерин), эргостерин грибов (микостерин), половые гормоны (тестостерон, эстрадиол), кортикоиды (кортизол), жёлчные кислоты, сердечные гликозиды (дигитоксин), стероидные сапонины и алкалоиды. В холестерине 8 хиральных центров — из $2^{8} = 256$ стереоизомеров в природе синтезируется только один; транс-сочленение колец делает молекулу плоской и жёсткой. Химия циклоалканов: малые циклы (циклопропан, циклобутан) из-за углового напряжения раскрываются в реакциях присоединения (с $H_{2}$ /Ni, $Br_{2}$ , HBr), а циклопентан и циклогексан, как алканы, вступают в реакции радикального замещения; циклогексан окисляется до циклогексанола и циклогексанона, затем до адипиновой кислоты (сырьё для нейлона); циклы синтезируют гидрированием бензола, внутримолекулярной реакцией Вюрца и реакцией Дильса — Альдера (школьный уровень — «Алканы и циклоалканы»).

Хиральность, R/S и D/L

Молекула, которая не совмещается со своим зеркальным отражением, — хиральная (как рука). Чаще всего причина — атом углерода с четырьмя разными заместителями: центр хиральности (асимметрический атом). Стереоизомеры, являющиеся зеркальным отражением друг друга, — энантиомеры: физические свойства (температура кипения, растворимость, спектр) у них одинаковы, плоскость поляризованного света они вращают на равный угол, но в противоположную сторону, и по-разному взаимодействуют с другими хиральными веществами (ферментами, рецепторами). Конфигурацию записывают по правилу Кана — Ингольда — Прелога: заместители упорядочивают по атомному номеру (если он равен — по набору следующих атомов, двойная связь считается как удвоенный атом), самый младший (4) направляют от наблюдателя, и если направление 1 → 2 → 3 идёт по часовой стрелке — это R (rectus), против — S (sinister). Для сахаров и аминокислот используют старое обозначение D/L: в проекции Фишера (горизонтальные связи направлены к наблюдателю, вертикальные — от него) если OH (или NH₂) у самого нижнего центра хиральности справа — это D, слева — L. Аминокислоты белков относятся к L-ряду (аланин — S), природные сахара — к D-ряду. Разделение энантиомеров (расщепление рацемата): кристаллизация диастереомерных солей с хиральной кислотой/основанием, ферменты или хиральная хроматография (эфиры аминокислот, N-ацильные и динитрофенильные производные, реакция Эдмана — в эксперименте «Аминокислоты и белки»). Хиральность есть и у макромолекул: двойная спираль ДНК (B-форма) правозакрученная, потому что построена из остатков D-дезоксирибозы — её зеркального отражения (левозакрученной B-ДНК из L-дезоксирибозы) в природе нет. Есть и природная левозакрученная Z-ДНК, но она не зеркальное отражение B-формы — это другая конформация.

Диастереомеры, мезо-форма и геометрическая изомерия

Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отражениями, — диастереомеры: их физические свойства различны. У винной кислоты с двумя центрами хиральности (R,R) и (S,S) — энантиомеры, а (R,S) имеет внутреннюю плоскость симметрии — мезо-форма: центры хиральности есть, но молекула ахиральна и оптически неактивна. Поэтому у винной кислоты не 4, а 3 стереоизомера. Эквимолярная смесь (R,R) + (S,S) — рацемат (виноградная кислота): она тоже не вращает свет. Л. Пастер в 1848 году под лупой разделил кристаллы соли виноградной кислоты на два вида — «правые» и «левые» — и впервые разделил энантиомеры. Цис-транс-(геометрическая) изомерия — тоже вид диастереомерии: заместители в кольце или у C=C расположены по одну сторону (цис) или по разные стороны (транс) (школьный уровень — «Изомеры и номенклатура»). У комплексных соединений тоже бывает геометрическая (цис/транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂]) и оптическая (Δ/Λ-[Co(en)₃]³⁺) изомерия; кроме того, встречаются гидратная, ионизационная, связевая (NO₂⁻ / ONO⁻), координационная и лигандная изомерия, а также конформационная изомерия хелатных циклов (подробнее — «Комплексные соединения и лиганды»). В полимерах порядок хиральных центров в цепи — тактичность: изотактические (все одинаковы), синдиотактические (чередуются), атактические (беспорядочные); катализаторы Циглера — Натта дают изотактический полипропилен.

Сахара и аминокислоты; оптическая активность

В растворе глюкоза существует в основном в виде шестичленного кольца — пиранозы: C5–OH присоединяется к альдегидной группе, и C1 становится новым центром хиральности — возникают два аномера: α (C1–OH в проекции Хеуорса внизу, в форме кресла аксиальный) и β (вверху, экваториальный). В β-D-глюкопиранозе все заместители экваториальны, поэтому в равновесии β-формы больше (≈ 64 %). Если кристаллическую α-глюкозу растворить в воде, вращение медленно меняется от +112,2° до +52,7° — это мутаротация: кольцо раскрывается и замыкается через открытую цепь, устанавливается равновесие α ⇌ β (кольчато-цепная таутомерия). В поляриметре свет натриевой лампы поляризуется поляризатором, хиральное вещество в трубке поворачивает плоскость на $α = [α] l c$ , а поворотом анализатора выравнивают две половины полутеневого поля. У альдогексоз с четырьмя центрами хиральности $2^{4} = 16$ стереоизомеров (8 D и 8 L); у кетогексозы фруктозы — 3 центра, 8 стереоизомеров. Сахароза вращает на +66,5° (вправо), фруктоза — на −92,4°; после гидролиза смесь вращает влево — это инвертный сахар. В сахарозе связаны оба аномерных атома углерода — она невосстанавливающий дисахарид; мальтоза (α-1,4) и целлобиоза (β-1,4) отличаются лишь конфигурацией одного аномера, но ферменты человека расщепляют мальтозу, а целлобиозу — нет (дезокси- и аминосахара, аскорбиновая кислота, лактоза, раффиноза — «Углеводы: глюкоза и крахмал»). Физика оптической активности — в эксперименте «Оптика кристаллов». У аминокислот D/L определяется относительно глицеринового альдегида; энантиомерная чистота $e e$ измеряется поляриметром.

Хиральные лекарства, талидомид и границы модели

Ферменты и рецепторы в организме хиральны, поэтому энантиомеры могут действовать по-разному: (S)-карвон пахнет укропом и тмином, (R)-карвон — мятой; (S)-ибупрофен снимает боль, (R)-форма в организме частично превращается в (S). Талидомид: в опытах на животных тератогенное (повреждающее плод) действие чаще связывают с (S)-энантиомером, а успокоительное — с (R). Но в организме энантиомеры талидомида быстро переходят друг в друга (рацемизация, H у центра хиральности кислый), поэтому даже приём одного только (R)-талидомида не предотвратил бы трагедию — не подменяйте это упрощением «один энантиомер хороший, другой плохой». После трагедии правила испытания лекарств резко ужесточили. Модель: молекулы построены с реальными длинами и углами связей (1 Å ≈ 4,5 см), энергии конформаций — опытные значения из учебников (сглажены рядом Фурье); путь инверсии кольца схематичен, построен по координатам Кремера — Попла; углы вращения даны для 20 °C и 589 нм; скорость мутаротации — модельная величина, время ускорено. Безопасность: в поляриметре натриевая лампа нагревается; карвон и винную кислоту не пробуйте на вкус и не допускайте попадания в глаза.

Знаете ли вы?

Луи Пастер в 1848 году под лупой вручную разделил мелкие кристаллы натрий-аммониевой соли виноградной кислоты на две кучки: их растворы вращали поляризованный свет на равный угол, но в противоположные стороны. Это было первое разделение энантиомеров.
Два энантиомера карвона различаются запахом: (R)-карвон — основное пахучее вещество мятного масла, (S)-карвон — укропа и семян тмина. Обонятельные рецепторы в нашем носу тоже хиральны.

Что внутри эксперимента

Эксперимент начинается с жизненной ситуации: вы предсказываете результат, меняете параметры, проводите опыт и делаете вывод. Внутри — задания, теория, тест и экскурсия: камера сама движется и объясняет главное.

Другие эксперименты раздела

Спирты и простые эфиры — 10 класс
Фенол, альдегиды и кетоны — 10 класс
Кислоты, эфиры и мыло — 10 класс
Углеводы: глюкоза и крахмал — 10 класс
Распознавание органических веществ — 10 класс
Радикальный и электрофильный механизмы — 3 курс
SN1, SN2 и элиминирование — 3 курс
Ароматическое кольцо и азокрасители — 3 курс
Карбонильные соединения и синтез — 3 курс
Гетероциклы и ДНК — 3 курс