Kimyo · Organik kimyo · 2-kurs

Stereokimyo va konformatsiyalar

Formulasi bir xil ikki «ko‘zgu» molekula — nega biri davolaydi, biri zararli?

Vaziyat

1957-yilda G‘arbiy Germaniyada homilador ayollarga ko‘ngil aynishiga qarshi talidomid degan tinchlantiruvchi dori sotila boshladi. To‘rt yildan so‘ng ma’lum bo‘ldiki, u bolalarda og‘ir tug‘ma nuqsonlarni keltirib chiqargan — taxminan 10 mingta bola jabrlangan. Talidomid molekulasi ikki xil — bir-birining ko‘zgudagi aksi bo‘lgan shaklda mavjud: formulasi, qaynash harorati, rangi bir xil, faqat fazoviy tuzilishi «o‘ng qo‘l» va «chap qo‘l» kabi farq qiladi. Bugun dorixona javonidagi ko‘p dorilar — esomeprazol, levofloksatsin, levodopa — faqat bitta «qo‘l»dan iborat. Qanday qilib bir xil atomlardan iborat ikki molekula organizmda har xil ta’sir qiladi, ularni qanday farqlaymiz va o‘lchaymiz?

Mavzu

Stereokimyo va konformatsiyalar. Dorixona javoni: bitta formuladagi ikki «ko‘zgu» dori — biri davolaydi, ikkinchisi zararli (talidomid fojiasi); qand zavodining saxarimetri; laboratoriyada molekula…

Asosiy tushunchalar

Xirallik va R/S
Konformatsiyalar
Optik faollik

Formulalar

E (φ) = \frac{V_{3}}{2} (1 + \cos 3 φ), V_{3} (C_{2} H_{6}) \approx 12 kJ/mol

Etanda C–C atrofida aylanish energiyasi: to‘silgan konformatsiya ( $φ = 0 °$ ) qiya (to‘silmagan) dan 12 kJ/mol yuqori.

\frac{n_{ekv}}{n_{aks}} = K = e^{Δ G^{\circ} / R T}

Siklogeksanda o‘rinbosarning ekvatorial va aksial konformerlari nisbati; $Δ G^{\circ}$ — A-qiymat (CH₃: 7,3 kJ/mol → 95 % ekvatorial).

2^{n}

$n$ ta xiral markazli molekulaning stereoizomerlari soni (mezo shakllar bo‘lsa — kamroq): xolesterinda $2^{8} = 256$ .

α = {[α]}_{D}^{20} \cdot l \cdot c

Polyarimetr: burilish burchagi $α$ (°), naycha uzunligi $l$ (dm), konsentratsiya $c$ (g/ml) yoki suyuqlik zichligi.

e e = \frac{| n_{R} - n_{S} |}{n_{R} + n_{S}} \cdot 100 % = \frac{α_{o‘lch}}{α_{sof}} \cdot 100 %

Enantiomer ortiqchaligi (optik tozalik): rasematda $e e = 0$ , sof enantiomerda 100 %.

Nazariya

Konformatsiyalar: erkin va noerkin ichki aylanish

σ-bog‘ atrofida molekula qismlari aylanishi mumkin; aylanish natijasida hosil bo‘ladigan fazoviy shakllar — konformatsiyalar (burilish izomerlari). Ularni Nyumen proyeksiyasida ko‘rish qulay: C–C bog‘ bo‘ylab qaraymiz, oldingi atom — markaz, orqadagisi — doira. Etanda H atomlari bir-birini to‘sib qolgan (to‘silgan) shakl qiya (to‘silmagan) shakldan ≈ 12 kJ/mol yuqori: bu C–H bog‘lar elektron juftlarining itarilishi va giperkonyugatsiya hisobiga. To‘siq kichik: 25 °C da etan sekundiga ≈ $10^{10}$ marta aylanadi — aylanish «erkin», lekin baribir to‘siqli («noerkin»). Butanda CH₃ guruhlari tufayli to‘rt xil shakl bor: anti (180°, eng barqaror), gosh (60°, +3,8 kJ/mol — CH₃ guruhlari yaqin), CH₃/H to‘silgan (+16) va CH₃/CH₃ to‘silgan (+19 kJ/mol). 25 °C da butanning ≈ 69 % i anti, ≈ 31 % i gosh shaklda. Makromolekulalarda xuddi shu ichki aylanish zanjirning bukiluvchanligini belgilaydi: har bir bog‘ trans yoki gosh holatda bo‘lishi mumkin, shuning uchun zanjir uchlari orasidagi o‘rtacha masofa uzunlikka emas, $\sqrt{N}$ ga proporsional; bir necha bog‘ni o‘z ichiga olgan «mustaqil» qism — statistik (Kun) segmenti. To‘siqlar nisbati (ΔE gosh–anti) zanjirning termodinamik, aylanish to‘sig‘ining balandligi esa kinetik bukiluvchanligini belgilaydi (batafsil — «Makromolekulalar fizikasi va polimer eritmalari» mavzusida).

Siklogeksan, dekalin va steroidlar

Siklogeksan yassi emas: kreslo konformatsiyada barcha burchaklar ≈ 111° va barcha C–H bog‘lar qiya — kuchlanish yo‘q (kichik halqalar va halqa kuchlanishi — «Alkanlar va sikloalkanlar» tajribasida). Har bir uglerodda bitta aksial (halqa o‘qiga parallel) va bitta ekvatorial (halqa «ekvatori» bo‘ylab) o‘rin bor. Halqa ag‘darilganda (yarim kreslo +45 → burama vanna +23 → vanna +29 kJ/mol orqali) barcha aksial o‘rinlar ekvatorialga aylanadi va aksincha; 25 °C da bu sekundiga ~ $10^{5}$ marta sodir bo‘ladi. Aksial o‘rinbosar 3- va 5-uglerodlardagi aksial H atomlari bilan to‘qnashadi (1,3-diaksial ta’sir = ikkita gosh-butan ta’siri, 2 × 3,8 kJ/mol), shuning uchun metilsiklogeksanda 95 % ekvatorial, tert-butilda — 99,97 %. Dekalinda ikki kreslo umumiy bog‘ bilan tutashgan: trans-dekalin ag‘darila olmaydi, sis-dekalin ag‘dariladi. Steroidlar — to‘rt halqali (A, B, C — olti, D — besh a’zoli) skelet: xolesterin (zoosterin), o‘simliklardagi fitosterinlar (β-sitosterin), zamburug‘lardagi ergosterin (mikosterin), jinsiy gormonlar (testosteron, estradiol), kortikoidlar (kortizol), o‘t kislotalari, yurak glikozidlari (digitoksin), steroid saponinlar va alkaloidlar. Xolesterinda 8 ta xiral markaz — $2^{8} = 256$ stereoizomerdan tabiatda faqat bittasi sintezlanadi; halqalarning trans-tutashuvi molekulani yassi va qattiq qiladi. Sikloalkanlar kimyosi: kichik halqalar (siklopropan, siklobutan) burchak kuchlanishi tufayli birikish reaksiyalarida ochiladi ( $H_{2}$ /Ni, $Br_{2}$ , HBr bilan), siklopentan va siklogeksan esa alkanlar kabi radikal o‘rin olish reaksiyalariga kirishadi; siklogeksan oksidlanib siklogeksanol va siklogeksanon, so‘ng adipin kislota (neylon xomashyosi) beradi; halqalar benzolni gidrogenlash, ichki molekulyar Vyurs reaksiyasi va Dils–Alder reaksiyasi bilan sintezlanadi (maktab darajasi — «Alkanlar va sikloalkanlar»).

Xirallik, R/S va D/L

O‘zining ko‘zgudagi aksi bilan ustma-ust tushmaydigan molekula xiral (qo‘l kabi). Ko‘pincha sababi — to‘rtta har xil o‘rinbosarli uglerod: xiral markaz (asimmetrik atom). Bir-birining ko‘zgu aksi bo‘lgan stereoizomerlar — enantiomerlar: fizik xossalari (qaynash harorati, eruvchanlik, spektr) bir xil, qutblangan yorug‘lik tekisligini teng burchakka, lekin qarama-qarshi tomonga buradi va boshqa xiral moddalar (fermentlar, retseptorlar) bilan har xil ta’sirlashadi. Konfiguratsiya Kan–Ingold–Prelog qoidasi bilan yoziladi: o‘rinbosarlar atom nomeri bo‘yicha tartiblanadi (teng bo‘lsa — keyingi atomlar to‘plami, qo‘sh bog‘ — ikkilangan atom), eng kichigi (4) kuzatuvchidan orqaga qaratiladi va 1 → 2 → 3 yo‘nalishi soat mili bo‘yicha bo‘lsa — R (rectus), teskari — S (sinister). Qand va aminokislotalarda eski D/L belgisi ishlatiladi: Fisher proyeksiyasida (gorizontal bog‘lar kuzatuvchiga, vertikallar orqaga) eng pastki xiral markazdagi OH (yoki NH₂) o‘ngda — D, chapda — L. Oqsillardagi aminokislotalar — L-qator (alanin — S), tabiiy qandlar — D-qator. Enantiomerlarni ajratish (rasematni bo‘lish): xiral kislota/asos bilan diastereomer tuzlar hosil qilib kristallash, fermentlar yoki xiral xromatografiya (aminokislotalarning efirlari, N-atsil va dinitrofenil hosilalari, Edman reaksiyasi — «Aminokislotalar, peptidlar va oqsillar» mavzusida). Xirallik makromolekulalarda ham bor: DNK qo‘sh spirali (B-shakl) o‘ng buramali, chunki u D-dezoksiriboza qoldiqlaridan tuzilgan — uning ko‘zgu aksi (L-dezoksiribozali chap buramali B-DNK) tabiatda uchramaydi. Tabiiy chap buramali Z-DNK ham bor, lekin u B-shaklning ko‘zgu aksi emas — boshqa konformatsiya.

Diastereomerlar, mezo shakl va geometrik izomeriya

Ko‘zgu aksi bo‘lmagan stereoizomerlar — diastereomerlar: ularning fizik xossalari har xil. Ikki xiral markazli vino kislotada (R,R) va (S,S) — enantiomerlar, (R,S) esa ichki simmetriya tekisligiga ega — mezo shakl: xiral markazlari bor, lekin molekula axiral va optik faol emas. Shuning uchun vino kislotaning 4 emas, 3 stereoizomeri bor. Ekvimolyar (R,R) + (S,S) aralashmasi — rasemat (uzum kislotasi): u ham yorug‘likni burmaydi. L. Paster 1848-yilda uzum kislotasi tuzining kristallarini lupa ostida ikki xil — «o‘ng» va «chap» kristallarga ajratib, birinchi bo‘lib enantiomerlarni bo‘lgan. Sis-trans (geometrik) izomeriya ham diastereomeriya turi: halqada yoki C=C da o‘rinbosarlar bir tomonda (sis) yoki qarama-qarshi tomonda (trans) (maktab darajasi — «Izomerlar va nomenklatura»). Kompleks birikmalarda ham geometrik (sis/trans-[Pt(NH₃)₂Cl₂]) va optik (Δ/Λ-[Co(en)₃]³⁺) izomeriya bor; bundan tashqari gidrat, ionizatsion, bog‘lanish (NO₂⁻ / ONO⁻), koordinatsion va ligand izomeriyasi hamda xelat halqalarining konformatsion izomeriyasi uchraydi (batafsil — «Kompleks birikmalar va ligandlar»). Polimerlarda zanjirdagi xiral markazlarning tartibi — taktiklik: izotaktik (hammasi bir xil), sindiotaktik (navbatma-navbat), ataktik (tartibsiz); Sigler–Natta katalizatorlari izotaktik polipropilen beradi.

Qandlar va aminokislotalar; optik faollik

Glyukoza eritmada asosan olti a’zoli piranoza halqasi shaklida: C5–OH aldegid guruhiga birikadi va C1 yangi xiral markazga aylanadi — ikki anomer: α (C1–OH Xeuors proyeksiyasida pastda, kreslo shaklida aksial) va β (yuqorida, ekvatorial). β-D-glyukopiranozada hamma o‘rinbosarlar ekvatorial — shuning uchun muvozanatda β ko‘p (≈ 64 %). Kristall α-glyukoza suvda erisa, burilish +112,2° dan +52,7° gacha sekin o‘zgaradi — mutarotatsiya: halqa ochiq zanjir orqali ochilib-yopilib, α ⇌ β muvozanat qaror topadi (halqa-zanjir tautomeriyasi). Polyarimetrda natriy lampa yorug‘ligi polyarizatordan qutblanib o‘tadi, naychadagi xiral modda tekislikni $α = [α] l c$ ga buradi, analizatorni burab yarim soyali maydonning ikki yarmi tenglashtiriladi. To‘rtta xiral markazli aldogeksozalarning $2^{4} = 16$ stereoizomeri bor (8 ta D va 8 ta L); ketogeksoza fruktozada — 3 markaz, 8 stereoizomer. Saxaroza +66,5° (o‘ngga), fruktoza −92,4°; gidrolizdan keyin aralashma chapga buradi — invert shakar. Saxarozada ikkala anomer uglerod bog‘langan — u qaytarmaydigan disaxarid; maltoza (α-1,4) va sellobioza (β-1,4) faqat bitta anomer konfiguratsiyasi bilan farq qiladi, lekin odam fermentlari maltozani parchalaydi, sellobiozani — yo‘q (dezoksi- va aminoqandlar, askorbin kislota, laktoza, raffinoza — «Uglevodlar: glyukoza va kraxmal»). Optik faollikning fizikasi — «Kristallar optikasi» tajribasida. Aminokislotalarda D/L — glitserin aldegidga nisbatan; enantiomer tozaligi $e e$ polyarimetr bilan o‘lchanadi.

Xiral dorilar, talidomid va model chegaralari

Organizmdagi fermentlar va retseptorlar xiral, shuning uchun enantiomerlar har xil ta’sir qilishi mumkin: (S)-karvon — shivit va kmin urug‘i, (R)-karvon — yalpiz hidi; (S)-ibuprofen og‘riqni qoldiradi, (R)-shakli organizmda qisman (S)-ga aylanadi. Talidomid: hayvonlardagi tajribalarda teratogen (homilaga zarar) ta’sir ko‘proq (S)-enantiomer bilan bog‘langan, tinchlantiruvchi ta’sir — (R) bilan. Lekin organizmda talidomid enantiomerlari bir-biriga tez aylanadi (rasemizatsiya, xiral markazdagi H kislotali), shuning uchun faqat (R)-talidomid berilganda ham fojianing oldini olib bo‘lmas edi — buni «bir enantiomer yaxshi, ikkinchisi yomon» degan soddalashtirish bilan almashtirmang. Fojiadan keyin dorilarni sinash qoidalari keskin kuchaytirildi. Model: molekulalar haqiqiy bog‘ uzunligi va burchaklarida (1 Å ≈ 4,5 sm), konformatsiya energiyalari — darsliklardagi tajribaviy qiymatlar (Furye qatori bilan silliqlangan); halqa ag‘darilish yo‘li Kremer–Popl koordinatalari bilan sxematik; burilish burchaklari 20 °C va 589 nm uchun; mutarotatsiya tezligi — model qiymati, vaqt tezlashtirilgan. Xavfsizlik: polyarimetrda natriy lampa qiziydi; karvon va vino kislotani tatib ko‘rmang, ko‘zga tushirmang.

Bilasizmi?

Lui Paster 1848-yilda uzum kislotasi natriy-ammoniy tuzining mayda kristallarini lupa ostida qo‘lda ikki to‘pga ajratgan: ularning eritmalari qutblangan yorug‘likni teng burchakka, lekin qarama-qarshi tomonga burgan. Bu — enantiomerlarning birinchi ajratilishi.
Karvonning ikki enantiomeri hidi bilan farq qiladi: (R)-karvon — yalpiz moyining, (S)-karvon — shivit va kmin urug‘ining asosiy hidli moddasi. Burunimizdagi hid retseptorlari ham xiral.

Tajribada nima bor

Tajriba hayotiy vaziyatdan boshlanadi: natijani taxmin qilasiz, boshqaruvlarni o‘zgartirib tajriba o‘tkazasiz va xulosa chiqarasiz. Ichida topshiriqlar, nazariya, test va ekskursiya bor — kamera o‘zi harakatlanib, eng muhim joylarni tushuntiradi.

Shu bo‘limdagi boshqa tajribalar

Spirtlar va oddiy efirlar — 10-sinf
Fenol, aldegid va ketonlar — 10-sinf
Kislotalar, efirlar va sovun — 10-sinf
Uglevodlar: glyukoza va kraxmal — 10-sinf
Organik moddalarni aniqlash — 10-sinf
Radikal va elektrofil mexanizm — 3-kurs
SN1, SN2 va eliminatsiya — 3-kurs
Aromatik halqa va azobo‘yoqlar — 3-kurs
Karbonil birikmalar va sintez — 3-kurs
Geterohalqalar va DNK — 3-kurs